21 の開発と検証 - 昆明PCBAグループ株式会社

Scientific Reports volume 13、記事番号: 12526 (2023) この記事を引用

メトリクスの詳細

神経芽腫患者の生存転帰は著しく異なり、信頼できる予後マーカーとリスク階層化ツールが不足しています。私たちは、神経芽腫患者の死亡リスクを予測できるトランスクリプトームサインを特定し、検証することに努めました。 TARGET NBL データセット (n = 243) はモデルの開発に使用され、2 つの独立したコホート、E-MTAB-179 (n = 478) および GSE85047 (n = 240) が検証セットとして使用されました。すべての分析において、EFS が主な結果であり、OS が副次的な結果でした。われわれは、E-MTAB-179 (HR 5.87 [3.83-9.01]、p < 0.0001、5 年 AUC 0.827) および GSE85047 (HR 3.74 [2.36]) において、神経芽腫患者を高リスク群と低リスク群に層別化できる 21 遺伝子シグネチャを特定しました。 –5.92]、p < 0.0001、5 年 AUC 0.815）検証コホート。さらに、サインは既知の臨床病理学的変数から独立したままであり、臨床的に重要なサブグループ内の予後を示すままでした。さらに、このシグネチャは臨床病理学的変数を含むリスクモデルに効果的に組み込まれ、検証コホート全体で予後成績が向上しました (プール検証 HR 6.93 [4.89-9.83]、p < 0.0001、5 年 AUC 0.839)。同様の予後ユーティリティが OS でも実証されました。同定されたサインは、神経芽腫患者における EFS および OS の転帰の堅牢な独立した予測因子であり、臨床的に利用されている臨床病理学的変数と組み合わせることで、予後成績を向上させることができます。

神経芽腫は、小児における最も一般的な頭蓋外固形腫瘍であり、すべての小児がんの約 7 ～ 10% を占めます 1,2,3。神経芽腫は、一部の患者の自然退縮 7 から他の患者の転移性治療抵抗性疾患 8 に至るまで、腫瘍の特徴 4、5、6 と患者の転帰が実質的に不均一であることを特徴としています。この不均一性を考慮して、神経芽腫と診断された患者のリスクを層別化するための複数の病期分類システムが開発されてきました。国際神経芽腫病期分類システム (INSS) は、1986 年に開発された術後病期分類システムであり、疾患の位置、リンパ節の状態、および外科的切除範囲を患者の分類に利用します9,10。 INSS は、外科的切除の所見とは独立した病期分類を作成するために 2005 年に設立された国際神経芽腫リスクグループ病期分類システム (INRGSS) に大部分が取って代わられています。このツールは、画像定義危険因子 (IDRF) の存在を利用して、局所腫瘍を L1 (IDRF なし) または L2 (IDRF あり) に分類します 11,12。これらのツールは両方とも、生存結果との強い関連性を一貫して実証しています11、12、13。

これらの確立された病期分類システムに加えて、多くの研究により、神経芽腫の生存に関連する他の臨床的、病理学的、およびゲノム的特徴が特定されています。たとえば、診断時の患者の年齢は重要な予後変数を表しており、高齢の患者（多くの場合、生後 18 か月を超える患者として定義される）では、より悪い転帰を経験することが一貫して示されています 8,14。 MYCN コピー数の増幅は、不良な臨床転帰と独立して関連していることが示されており、神経芽腫症例の約 25%、高リスク症例の 40% で見られます 15。染色体 1p 欠失、11q 欠失、または 17q 増加などの他の部分的染色体異常も、神経芽腫における生存率の低下と関連しています 16,17。さらに、組織学的カテゴリー18、DNA倍数性19、腫瘍分化の程度などの分子的および病理学的特徴が、神経芽腫の予後マーカーとして同定されています。

したがって、現在の管理アプローチは主に、神経芽腫の生存との関連が示されている臨床的、病理学的、およびゲノム的特徴の組み合わせとともに、INRGSS 病期分類システムを組み込んだリスク分類スコアに依存しています。これらのスコアの中で最もよく知られているのは、2021 年に改訂されたChildren's Oncology Group (COG) のリスク分類基準です8。このスコアリングシステムは、INRGSS 病期、診断時の年齢、組織学的分類、MYCN 増幅状態、DNA 倍数性、分節染色体異常などの分子および病理学的バイオマーカーの存在に加えて、患者を低リスク、中リスク、高リスクのグループに分類するために利用します8。 20. 低リスクとして分類された患者の大多数は、腫瘍の自然退縮が観察されるか、外科的切除のみで治療されます21。中リスク疾患の患者は、多くの場合、術前補助多剤化学療法とその後の外科的切除で治療されます21。高リスク患者は、多剤併用化学療法と外科的切除による導入期、自家幹細胞レスキューと放射線療法を伴う高用量化学療法の地固め期、患者がしばしば免疫療法を受ける地固め後期を含む集中治療計画を受ける。再発を防ぐために、残存病変を最小限に抑えることを目標とします22。転帰はグループ間で大きく異なり、低リスク患者の5年全生存率は98％であるのに対し、高リスク患者では62％であった8。この大幅な予後の違いのため、神経芽腫の転帰を改善するために、低リスクおよび中リスク患者に対する治療の強化23、24、および高リスク患者に対する治療の強化25、26、27に多大な努力が向けられてきた。

18 months or < 18 months), MYCN amplification status (amplified or unamplified), and INSS stage (I/II or III/IV). Once stratified, patients in each subgroup were divided into high and low-risk groups by the median prognostic signature risk score, and univariate CoxPH regression was performed to assess the prognostic utility of the signature in these subgroups./p> 18 months vs. < 18 months), MYCN amplification status (amplified vs. unamplified), and INSS stage (I/II vs. III/IV). Univariate CoxPH regression was performed on clinicopathological variables to assess their association with survival outcomes, with variables significantly associated being retained for multivariate CoxPH regression with the dichotomized scores for the 21-gene signature./p>

18 months or < 18 months), MYCN amplification status (amplified or unamplified), and INSS stage (I/II or III/IV) and univariate CoxPH was used to assess signature association with survival. In both validation cohorts, the 21-gene signature demonstrated significant ability to stratify EFS within age < 18 months at diagnosis, age > 18 months at diagnosis, INSS stage III/IV, and unamplified MYCN status subgroups (Table 2). Similar trends were noted in OS analysis, with the signature able to stratify within age < 18 and > 18 months at diagnosis, INSS stage III/IV and unamplified MYCN status patients in the GSE85047 cohort. In the E-MTAB-179 cohort, due to the absence of OS events in the low-risk strata of the INSS stage I/II and age < 18 months at diagnosis subgroups, these specific analyses could not be performed. However, the signature remained significant within age > 18 months at diagnosis, INSS stage III/IV and unamplified MYCN status groups (Supplementary Table 2). Further analysis in a pooled validation cohort demonstrates that the obtained signature is a strong predictor of EFS in patients with multiple clinicopathologic prognostic factors associated with low-risk (Supplementary Table 3), though similar findings were not replicated in OS given the paucity of events in for this outcome measure (Supplementary Table 4) These findings suggest that the generated 21-gene signature may be useful for identification of neuroblastoma patients at higher and lower risk even within existing clinical subgroups currently used for prognostication./p> 18 months at diagnosis, INSS stage III/IV, MYCN amplification and high 21-gene risk score were all significant predictors of poor survival in both validation cohorts (p < 0.0001 for all analyses) (Table 3). Multivariate CoxPH analysis utilizing features statistically significant in univariate modelling, demonstrated that the identified 21-gene risk score remained an independent prognostic factor for predicting outcomes in neuroblastoma patients. In addition to the prognostic signature, INSS stage and MYCN status also emerged as independent risk factors, while age at diagnosis was only significantly associated in the GSE85047 validation cohort (Table 3). These results indicate that the 21-gene prognostic signature maintained its independent association with EFS when analyzed in multivariate analysis adjusting for significant clinicopathologic covariates. OS analysis revealed similar trends in univariate CoxPH analysis, with all variables being significant (Supplementary Table 5). In multivariate analysis, all variables retained significance in the E-MTAB-179 cohort, however the 21-gene signature was not significantly associated with survival in the GSE85047 cohort (Supplementary Table 5)./p> 18 months at diagnosis, MYCN amplification, and INSS stage III/IV increasing a patient’s score in both EFS and OS analysis. The combined risk score demonstrated significant ability to stratify EFS (HR 6.93 [4.89–9.83], p < 0.0001) (Fig. 3B) and OS (HR 54.29 [20.10–146.60], p < 0.0001) in the pooled validation cohort (Supplementary Fig. 2B). 5 year ROC curves also demonstrated an improved ability to predict survival outcomes compared to the signature or any clinicopathological variable in isolation (EFS AUC = 0.839; OS AUC = 0.908) (Fig. 3C and Supplementary Fig. 2C). These results suggest that our 21-gene risk signature can be effectively incorporated with commonly used clinicopathological tools to improve risk stratification and survival outcome prediction in the clinic./p>

3.0.CO;2-9" data-track-action="article reference" href="https://doi.org/10.1002%2F1096-911X%2820010101%2936%3A1%3C83%3A%3AAID-MPO1020%3E3.0.CO%3B2-9" aria-label="Article reference 19" data-doi="10.1002/1096-911X(20010101)36:13.0.CO;2-9"Article Google Scholar /p>